La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny al apartamento vecino, que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos, teórico y experimental respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.

Ambos son intelectuales brillantes en su trabajo, amigos a su vez de Howard y Raj, que son presentados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Se suelen alimentar de comida tailandesa. Howard Wolowitz es un ingeniero pseudo-galán de origen judío, paradigma de una película psicodélica de los sesenta. Rajesh Koothrappali es astrofísico de nacionalidad india. En el curso de la serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas fuera de su entorno, principalmente de sexo femenino, dando lugar a situaciones cómicas.

La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de culto (Star Trek, Star Wars, X-Men o Battlestar Galactica), videoconsolas y videojuegos (PS3, Wii, Xbox, Halo, Rock Band, World of Warcraft y Super Mario 64), cómics de DC (Batman, Superman, Watchmen, Flash o Linterna Verde) y de Marvel (Hulk, Wolverine, Thor o Iron Man), Sistemas Operativos (Windows Vista, Windows 7, Linux o incluso a Ubuntu como tal) y redes sociales (Facebook, MySpace o Twitter) y a YouTube.